Javascript is momenteel uitgeschakeld in uw browser.Verschillende functies van deze site werken niet als javascript is uitgeschakeld.open toegang tot wetenschappelijk en medisch onderzoekVan indiening tot eerste redactionele beslissing.Van redactionele acceptatie tot publicatie.Bovenstaand percentage manuscripten is in de afgelopen 12 maanden afgewezen.Open access peer-reviewed wetenschappelijke en medische tijdschriften.Dove Medical Press is lid van de OAI.Bulk herdrukken voor de farmaceutische industrie.We bieden onze auteurs echte voordelen, waaronder een snelle verwerking van papers.Registreer uw specifieke gegevens en specifieke geneesmiddelen die u interesseren en we zullen de informatie die u verstrekt koppelen aan artikelen uit onze uitgebreide database en pdf-kopieën onmiddellijk naar u e-mailen.Terug naar Tijdschriften » Journal of Inflammation Research » Volume 15Auteurs Li D, Wang Q, Jia C, Lv Z, Yang JGepubliceerd 26 juli 2022 Volume 2022:15 Pagina's 4199—4215DOI https://doi.org/10.2147/JIR.S375494Beoordeling door enkele anonieme peer reviewRedacteur die publicatie heeft goedgekeurd: Professor Ning QuanDan Li,1,2 Qiang Wang,3 Chengyou Jia,1 Zhongwei Lv,1 Jianshe Yang1,3 1Shanghai Tenth People's Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai, 200072, Volksrepubliek China;2Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Sun Yat-Sen University, Guangzhou, 510120, Volksrepubliek China;3Basic Medical School, Gansu Medical College, Pingliang, 744000, Volksrepubliek China Correspondentie: Jianshe Yang, Shanghai Tenth People's Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai, 200072, Volksrepubliek China, Tel/Fax +86-21-66302721 , Email [email protected] Samenvatting: De coronavirusziekte 2019 (COVID-19), geïnduceerd door het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), is een ziekte met meerdere organen en meerdere systemen met een hoge morbiditeit en mortaliteit in ernstige gevallen als gevolg van respiratoire insufficiëntie en ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen.De verschillende manifestaties van neurologische en psychiatrische (N/P) systemen van COVID-19 mogen echter niet worden verwaarloosd.Sommige klinische onderzoeken hebben een hoog risico op N/P-stoornissen gemeld bij COVID-19- en post-COVID-19-patiënten en dat hun uitkomsten positief geassocieerd waren met de ernst van de ziekte.Deze klinische manifestaties kunnen worden toegeschreven aan directe SARS-CoV-2-invasie in het centrale zenuwstelsel (CZS), wat vaak wordt gecompliceerd door systemische hypoxie, de disfunctionele activiteit van het renine-angiotensinesysteem en andere relevante pathologische veranderingen.Deze veranderingen kunnen langdurig blijven en kunnen zelfs leiden tot aanhoudende post-COVID-gevolgen op het CZS, zoals geheugen-, aandachts- en focusproblemen, aanhoudende hoofdpijn, aanhoudend verlies van geur en smaak, aanhoudende spierpijn en chronische vermoeidheid.Milde verwarring en coma zijn ernstige nadelige gevolgen van neuropathologische manifestaties bij COVID-19-patiënten, die divers kunnen zijn en variëren in verschillende stadia van het klinische beloop.Hoewel laboratoriumonderzoeken en neuro-imaging bevindingen kunnen helpen bij het kwantificeren van het risico, de voortgang en de prognose van de ziekte, zijn grootschalige en aanhoudende multicenter klinische cohortstudies nodig om de impact van COVID-19 op de N/P-systemen te evalueren.We hebben echter "Boolean Operators" gebruikt om te zoeken naar relevante onderzoeksartikelen, beoordelingen en klinische onderzoeken van PubMed en de ClinicalTrials-dataset voor "COVID-19-gevolgen van N/P-systemen tijdens post-COVID-periodes" met het tijdsbestek van december 2019 tot april 2022, slechts 42 gevonden in 254.716 COVID-19-gerelateerde artikelen en 2 van 7931 klinische onderzoeken hadden betrekking op N/P-sequels tijdens post-COVID-periodes.Vanwege het toenemende aantal geïnfecteerde gevallen en de onophoudelijke mutatiekenmerken van dit virus, moeten diagnostische en therapeutische richtlijnen voor N/P-manifestaties verder worden verfijnd.Trefwoorden: COVID-19, neurologisch, post-COVID, psychiatrisch, SARS-CoV-2, gevolgenDe coronavirusziekte 2019 (COVID-19), veroorzaakt door het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), is een ziekte met meerdere organen en meerdere systemen1 en een wereldwijde pandemie, met meer dan 500 miljoen bevestigde gevallen en 6 miljoen doden.COVID-19 heeft een hoge morbiditeit omdat SARS-CoV-2, vooral de nieuwste Omicron-variant,2 zeer besmettelijk is, via meerdere routes kan worden overgedragen en in ernstige gevallen een hoge mortaliteit heeft als gevolg van respiratoire insufficiëntie en dodelijke cardiovasculaire gebeurtenissen.3,4Aangezien het neurologische systeem vatbaar is voor SARS-CoV-2-infectie, mogen de verschillende manifestaties van neurologische en psychiatrische (N / P) -systemen tijdens de acute en daaropvolgende fasen niet worden verwaarloosd.Klinische studies meldden een hoog risico op N/P-stoornissen bij COVID-19- en post-COVID-19-patiënten en vonden ook dat hun uitkomsten positief geassocieerd waren met de ernst van COVID-19.8-10 Deze klinische manifestaties treden op als gevolg van de directe invasie van SARS-CoV-2 in het centrale zenuwstelsel (CZS), vaak gecompliceerd door systemische hypoxie, disfunctionele activiteit van het renine-angiotensinesysteem en andere relevante pathologische veranderingen.Deze veranderingen kunnen langdurig blijven en aanhoudend post-COVID-19 CZS-gerelateerde symptomen veroorzaken, zoals problemen met geheugen, aandacht en focus, aanhoudende hoofdpijn, aanhoudend verlies van reuk- en smaakvermogen, aanhoudende spierpijn en chronische vermoeidheid.Milde verwarring en coma behoren tot de ernstigste nadelige gevolgen van de neuropathologische manifestaties bij COVID-19-patiënten.11,12 N/P-manifestaties bij COVID-19-patiënten zijn divers en variëren in verschillende stadia van hun klinische beloop.Hoewel laboratoriumonderzoeken en neuro-beeldvormingsbevindingen nuttig zijn bij het kwantificeren van het ziekteverloop en de risico's en prognose van de patiënt, zijn grootschalige en aanhoudende multicenter klinische cohortstudies nodig om de impact en interactie van COVID-19 op de N/P-systemen te evalueren.Vanwege de toenemende populatie die wordt geïnfecteerd en de voortdurende mutatiemogelijkheden van dit virus, moeten symptomatische en standaardtherapiepraktijken voor N/P-manifestaties verder worden verfijnd en moeten beslissingen over N/P-sequels tijdens post-COVID met de nodige voorzichtigheid worden genomen.Op basis van ons huidige begrip van COVID-19 en SARS-CoV-2 hebben we "Boolean Operators" zoals AND, OR en NOT gebruikt om relevante onderzoeksartikelen, recensies en klinische onderzoeken van PubMed en de ClinicalTrials-database te doorzoeken op "COVID-19 gevolgen van N/P-systemen tijdens post-COVID-periodes”;het tijdsbestek van de gegevens is van december 2019 tot april 2022. In totaal zijn 254.716 recensies en onderzoeksartikelen verkregen uit de PubMed-database, waarvan slechts 918 artikelen werden geassocieerd met N/P-onderzoek, en 42 daarvan rapporteerden over N/ P sequelen tijdens de post-COVID-19.In de dataset ClinicalTrials.gov waren 7931 klinische onderzoeken met betrekking tot COVID-19 afkomstig uit grote landen over de hele wereld, waaronder 13 onderzoeken die nauw verband hielden met N/P-onderzoek, en slechts 2 waren gericht op N/P-sequels tijdens post-COVID-19 ( Figuur 1).We hebben deze onderzoeken beoordeeld om een ​​algemeen begrip te krijgen van de post-COVID-effecten op de N/P-systemen en het beheer van post-COVID-sequels op de N/P-systemen te evalueren, om de diagnostische en therapeutische richtlijnen voor N/P-manifestaties te verfijnen. .Figuur 1 Stroomschema van PubMed- en klinische Trials-onderzoeken.COVID-19: alle referenties of onderzoeken met betrekking tot COVID-19;COVID-19-N/P: Alle referenties of onderzoeken met betrekking tot COVID-19 met neurologische en psychiatrische manifestaties;COVID-19-N/P-Sequelae: alle referenties of onderzoeken met betrekking tot COVID-19 met neurologische en psychiatrische manifestaties tijdens de post-COVID-periode.Figuur 1 Stroomschema van PubMed- en klinische Trials-onderzoeken.COVID-19: alle referenties of onderzoeken met betrekking tot COVID-19;COVID-19-N/P: Alle referenties of onderzoeken met betrekking tot COVID-19 met neurologische en psychiatrische manifestaties;COVID-19-N/P-Sequelae: alle referenties of onderzoeken met betrekking tot COVID-19 met neurologische en psychiatrische manifestaties tijdens de post-COVID-periode.COVID-19 is een complexe ziekte die meerdere organen en systemen van het lichaam kan aantasten.Traditionele behandelingen zoals medicijnen, mono-antilichamen en vaccins hebben een beperkte behandelingseffectiviteit gehad.Deep learning (DL)-methoden hebben veelbelovend potentieel getoond om de onderliggende mechanismen beter te begrijpen, wat heeft geleid tot ontdekkingen van geneesmiddelen en de identificatie van haalbare klinische therapieën.ACE2 kan er bijvoorbeeld toe leiden dat de virussen gastheercellen binnendringen, waardoor antivirale componenten hun expressie kunnen blokkeren en de infectie efficiënt kunnen remmen, maar dit gaat ten koste van een mogelijke impact op het renine-angiotensinesysteem (RAS), wat zou kunnen resulteren in een abnormaal glomeruli-filter hartslag, bloeddrukschommelingen en zelfs hartstoornissen.Dit probleem met meerdere systemen bemoeilijkt de klinische besluitvorming voor de behandeling van COVID-19, en in dit opzicht is aangetoond dat DL een deel van de werklast verlicht.Gewoonlijk kan DL worden uitgevoerd via generatieve adversariële netwerken (GAN's), extreme leermachines (ELM) en lange-/kortetermijngeheugen (LSTM).Ze kunnen artsen en onderzoekers een gebruiksvriendelijk platform bieden om een ​​continuüm van gestructureerde en ongestructureerde gegevens te integreren, om vervolgens de besluitvormingsprocessen voor de diagnose en behandeling van COVID-19 te versnellen.13,14Naast een hoge morbiditeit en mortaliteit als gevolg van pulmonale en cardiovasculaire gebeurtenissen, lijden COVID-19-patiënten vaak aan verschillende neurologische en psychiatrische laesies tijdens hun acute en daaropvolgende fasen.Geschat wordt dat van de 300 miljoen bevestigde gevallen van COVID-19 wereldwijd, ongeveer 40.000 tot 200.000 patiënten N/P-symptomen hebben gehad en neurologische complicaties hebben ondervonden.Bestaande klinische onderzoeken hebben een prevalentie van ≥50% N/P-symptomen gerapporteerd in de acute fase van gehospitaliseerde COVID-19-patiënten, wat aanleiding geeft tot bezorgdheid over de mogelijke ernstige N/P-ongunstige uitkomsten, terwijl interesse in de langetermijneffecten op N/P systemen zijn zeldzaam.15 (Figuur 1) Tijdens de acute COVID-19-periode en na herstel kunnen mildere neurologische manifestaties vaak voorkomen.16 In de eerste 14-90 dagen na SARS-CoV-2-infectie kunnen patiënten significante psychiatrische symptomen vertonen vergeleken met die met verschillende andere acute ziekten.17 Ischemische en hemorragische beroertes zijn de ernstige neurologische manifestaties van COVID-19-patiënten18 en hebben een hoger risico op cerebrovasculaire gebeurtenissen zoals ischemische beroerte en intracraniële bloeding, vergelijkbaar met de incidentie van 10% bij patiënten met encefalopathie.In een casusrapport van COVID-19 werd gemeld dat patiënten klinische manifestaties van het Guillain-Barré-syndroom (GBS) hadden, hoewel dit resultaat nog moet worden gevalideerd in grootschalige epidemiologische onderzoeken.19 In een eerdere studie meldden de onderzoekers dat mensen met neuromusculaire aandoeningen (NMD) kunnen mogelijk worden geïnfecteerd met SARS-CoV-2 en ernstige COVID-19-aandoeningen ontwikkelen.Bovendien zijn deze NMD-patiënten vergezeld van COVID-19 onhandelbaar vanwege het ontbreken van effectieve farmacologische en revalidatiebenaderingen.20 Bovendien is de relatie tussen COVID-19 en verschillende neurologische ziekten, zoals parkinsonisme en dementie, dubbelzinnig, en onderzoeksgegevens over dergelijke onderwerpen zijn schaars.17 Op basis van talrijke onderzoeken en meta-analyses kan worden geconcludeerd dat COVID-19-patiënten zich vaak presenteren met milde en matige N/P-manifestaties in de acute fase, maar dat ernstige en invaliderende neurologische aandoeningen zeldzaam zijn.21 Verder kan het redelijk zijn om aan te nemen dat ernstige neuropsychiatrische gevolgen zoals postencefalitis, de ziekte van Parkinson (PD) en nieuw optredende dementie niet optreden tijdens de vroege periode van COVID-19, tenzij de vertragingstijd meer dan een jaar is.Een recente retrospectieve cohortstudie op basis van de elektronische medische dossiers van COVID-9-patiënten toonde aan dat bijna een derde van de 236.379 patiënten neurologische of psychiatrische symptomen meldde binnen 6 maanden na hun COVID-19-diagnose.22 De geschatte incidentie van N/P-stoornissen bij deze patiënten opgenomen op de intensive care (ICU) was 46,42%, vergeleken met 33,62% in de totale groep.Voor individuele N/P-manifestaties in deze studie was de incidentie van intracraniële bloeding 0,56%, 2,10% voor ischemische beroerte, 0,11% voor PD, 0,67% voor dementie, 17,39% voor angststoornis en 1,40% voor psychische stoornis.De incidentie van IC-opname was echter 6,62% voor ischemische beroerte, 2,66% voor intracraniële bloeding, 0,26% voor PD, 1,74% voor dementie, 19,15% voor angststoornissen en 2,77% voor psychotische stoornissen, waarbij de incidentie hoger was bij patiënten met ernstige ziekte.De prevalentie wordt dus beïnvloed door de ernst van de ziekte, IC-opname en encefalopathie.Taquet et al.22 onderzochten de incidentie van verschillende neurologische en psychiatrische aandoeningen, waaronder ischemische beroerte, intracraniële bloeding, PD, GBS, spierzenuwconnectiviteitsstoornissen, encefalitis, slapeloosheid, angststoornissen en dementie, bij COVID-19-patiënten 6 maanden na hun diagnose en vond een substantiële incidentie van neurologische en psychiatrische stoornissen bij die patiënten, hoewel ze geen ziekenhuisopname nodig hadden.Over het algemeen heeft de ernst van de ziekte een duidelijk effect op de daaropvolgende neurologische diagnose voor patiënten die ziekenhuisopname nodig hebben, vooral degenen die IC-opname nodig hebben of met encefalopathie hebben een hogere prevalentie.Er zijn associaties tussen COVID-19 en neurodegeneratieve ziekten zoals PD, wat een vertraagde uitkomst kan zijn, wat aanleiding geeft tot verdere bezorgdheid over het post-COVID PD-syndroom als gevolg van eosinofiele encefalitis.Verder hebben onderzoeken ter ondersteuning van een mogelijk verband tussen COVID-19 en dementie vastgesteld dat bij 2,66% van de patiënten >65 jaar en bij 4,72% met encefalopathie binnen 6 maanden na het begin van hun COVID-19-ziekte dementie werd vastgesteld.22Bovendien komt encefalopathie veel voor bij ernstig zieke patiënten met COVID-19.In een cohortonderzoek onder 2088 COVID-19-patiënten die waren opgenomen op de IC, werd gemeld dat 55% van de gevallen zich presenteerde met psychoconfusie.23 Een ander onderzoek onder 509 gehospitaliseerde COVID-19-patiënten toonde aan dat 31,8% van de gevallen encefalopathie had.24 Hoewel gegevens over de incidentie en uitkomsten van COVID-19 vergezeld van delirium zijn variabel,25 wordt geschat op 25% tot 33% voor gehospitaliseerde patiënten, maar 65% voor degenen die zijn opgenomen op de IC.26 Na de acute fase van COVID-19 , bleek de prevalentie van neurologische en psychiatrische diagnoses significant te zijn tijdens de volgende 6 maanden van diagnose.De associatie tussen COVID-19, cerebrovasculaire gebeurtenissen en neurodegeneratieve diagnose kan inderdaad afhangen van de ernst en het daaropvolgende beloop en de verlengingstijd van COVID-19.Er bestaat een significant verhoogd risico op psychiatrische stoornissen, zoals slapeloosheid, depressie en stoornissen in het gebruik van middelen, bij COVID-19-overlevenden, wat vaker voorkomt bij een lange COVID-19-kuur.Neurose en psychose na het begin van COVID-19 lijken veel voor te komen en kunnen 6 maanden of langer aanhouden.Veelvoorkomende psychiatrische stoornissen (stemmings- en angststoornissen) zijn minder sterk geassocieerd met de incidentie van COVID-19-ernst in vergelijking met neurologische stoornissen.COVID-19-patiënten hebben een hoog risico op neurologische en psychiatrische aandoeningen.Tijdens en na de acute fase kunnen verschillende neurologische en psychiatrische manifestaties en bijwerkingen optreden, die verband houden met de ernst van de ziekte.Na het matchen van propenity-scores voor andere factoren, zoals leeftijd of eerdere cerebrovasculaire aandoeningen, werd gemeld dat het geassocieerde risico op neurologische en psychiatrische uitkomsten groter was bij patiënten die ziekenhuisopname nodig hadden en significant verhoogd bij patiënten die IC-opname nodig hadden of encefalopathie ontwikkelden.22Encefalopathie komt veel voor bij ernstige en ernstig zieke COVID-19-patiënten met verwarring, desoriëntatie en opwinding.Het is ook een risicofactor voor verschillende N/P-manifestaties en nadelige uitkomsten tijdens het ziekteproces.Een eerdere cohortstudie meldde dat 55% van de op de IC opgenomen COVID-19-patiënten een delier had, wat wijst op een hoge mate van psychiatrische incidentie bij ernstige patiënten.23 Een andere studie onder 509 in het ziekenhuis opgenomen COVID-19-patiënten onthulde dat oudere mensen (66 versus 55 jaar) waren vatbaarder voor het ontwikkelen van encefalopathie (31,8%), wat ook werd geassocieerd met andere potentiële risicofactoren zoals mannelijk geslacht (man > vrouw) en comorbiditeiten zoals kanker, cerebrovasculaire ziekte, chronische nierziekte, diabetes, hartfalen , hypertensie of rokenDe etiologie van encefalopathie bij COVID-19-patiënten blijft onduidelijk, maar kan als prominenter worden beschouwd bij ernstig zieke patiënten die lijden aan toxische metabole encefalopathie, cerebrovasculaire aandoeningen, niet-convulsieve aanvallen of bijwerkingen van geneesmiddelen.Toenemende risicofactoren van krankzinnigheid bij COVID-19-patiënten die op de IC zijn opgenomen, omvatten gewoonlijk mechanische beademing, gebruik van vasopressoren of terughoudendheid, continue opioïde-injecties en andere.Verdere evaluaties, zoals neuroimaging voor patiënten met focale of laterale neurologische symptomen, en magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en elektro-encefalografie (EEG) voor patiënten met een infectie van het centrale zenuwstelsel, kunnen nodig zijn om andere oorzaken uit te sluiten.COVID-19-patiënten met encefalopathie hebben een slechte prognose, langer verblijf in het ziekenhuis, mogelijke disfunctie bij ontslag en hogere 30-dagen sterftecijfers.24 Een bepaald deel van de ernstig zieke patiënten kan lange tijd last hebben van neurologische disfuncties, zelfs na hun acute ziekte is opgelost.Sommige ernstige COVID-19-patiënten met langdurige bewustzijnsstoornissen kunnen echter later herstellen,27 waarbij een derde subjectief cognitief gestoord is bij ontslag, terwijl anderen in de daaropvolgende weken aanzienlijk kunnen verbeteren.16 De evaluatienorm van neurologisch herstel is echter niet nog niet gevonden en moet dringend worden aangepakt.COVID-19-patiënten presenteren zich meestal met neurologische symptomen en psychiatrische stoornissen, en de etiopathologie van neurologische betrokkenheid bij deze patiënten is divers en multifactorieel, zoals hierboven beschreven.De langetermijneffecten van COVID-19 op het CZS zijn onzeker, hoewel sommige onderzoeken hebben gesuggereerd dat encefalopathie in verband kan worden gebracht met slechtere functionele resultaten bij opgenomen COVID-19-patiënten met blijvende effecten.Eén studie vond neuronale schade geassocieerd met zwelling en ontsteking in de hersenweefsels van een COVID-19-patiënt.28 Een ander rapport beschreef het geval van een patiënt met demyelinisatie die onomkeerbaar neuronaal letsel veroorzaakt,29 naast ischemische beroerte, hersenbloeding en geheugenverlies, die bij sommige patiënten levenslang kan zijn.Eerdere studies toonden aan dat SARS-CoV-2 rechtstreeks neuronen kan binnendringen.30 Bovendien werd aangetoond dat SARS-CoV-2 de neuronen van organoïden zou kunnen infecteren, waarbij sommige neuronen zouden worden gedood en de vorming van synapsen zou worden geremd.31 Een belangrijke onbeantwoorde vraag is of SARS-CoV-2 kan hersenneuronen rechtstreeks infecteren.Hoewel SARS-CoV-2-deeltjes zijn gedetecteerd in hersenspecimens32, is er geen relevantie tussen de ernst van neuropathologie en virale infectie.Autopsiestudies leverden bewijs voor directe endotheliale invasie door SARS-CoV-2, samen met endodermatitis en vasculaire laesies in de longen, het hart, de nieren, de lever en de dunne darm.33 Hoewel dit bewijs suggereert dat SARS-CoV-2 de cerebrale vaten zou kunnen infecteren , er is geen bevestigde manifestatie van cerebrale vasculitis veroorzaakt door SARS-CoV-2.34. Uit een klinisch onderzoek dat de neurologische of psychiatrische effecten van 125 COVID-19-patiënten analyseerde, bleek dat 62% van hen een cerebrovasculair letsel had, zoals een beroerte en bloeding, en 31 % had een verandering in de mentale toestand, zoals verwardheid of langdurige bewusteloosheid, vergezeld van zwelling en ontsteking van hersenweefsel.35 Andere studies toonden aan dat beroerte en encefalitis de meest voorkomende neurologische effecten waren.Dit laatste kan verergeren tot ernstige acute gedissemineerde encefalomyelitis, waarbij de hersenen en het ruggenmerg ontstoken en gedemyeliniseerd zijn.36,37Momenteel is er geen duidelijk bewijs dat SARS-CoV-2 de hersenen kan binnendringen en infecteren, vergelijkbaar met andere virussen.De klinische manifestatie van COVID-19 die het CZS beïnvloedt, is eenvoudigweg speculatie op basis van de disfunctie, instabiliteit en hyperactiviteit van het immuunsysteem.Er is gesuggereerd dat de ontregelde systemische immuunrespons op SARS-CoV-2-infectie geassocieerd is met schade en disfunctie van andere organen.38,39 Antilichamen gericht tegen het virus geproduceerd door het immuunsysteem lijken te reageren met neuronale weefsels.Schade aan het zenuwstelsel of andere organen kan in de loop van de tijd verdwijnen of aanhoudende effecten veroorzaken tijdens een langdurig COVID-19-beloop.Disfunctie en aanhoudende activering van ontsteking als gevolg van een cytokinestorm kan een alternatief mechanisme zijn van zenuwstelselbeschadiging bij SARS-CoV-2-infectie.Het C-reactieve proteïne (CRP) en leukocyten zijn belangrijke ontstekingsmarkers, met een abnormale verhoging van hun niveaus die wijzen op de aanwezigheid van of een dreigende cytokinestorm die vasculaire lekkage, activering van het complement en stollingscascade kan veroorzaken, naast hoge niveaus van D-dimeer wat wijst op mogelijke hypercoagulabiliteit en endogene fibrinolyse-effecten.Verder kan een toename van sommige cytokines zoals IL-6-, IL-1- en TNF-secretie na SARS-CoV-2-infectie de hypothalamus-hypofyse-bijnierschors (HPA)-as activeren, de kernfactor die de systemische immuniteit reguleert, waardoor het bloed wordt geïnduceerd. -hersenbarrière (BBB) ​​disfunctie en neurovasculaire ontsteking.Bovendien kunnen veranderingen in de micro-omgeving vasodilatatie, hypercarbonatie, hypoxie en anaëroob metabolisme induceren, wat kan leiden tot neuronale zwelling, hersenoedeem en verhoogde intracraniale druk, wat zich uiteindelijk manifesteert als neurologische disfuncties.40SARS-CoV-2 kan HPA activeren door immunosuppressie en lymfopenie te induceren, wat leidt tot de afgifte van noradrenaline en glucocorticoïden.Bovendien speelt SARS-CoV-2 spike (S)-eiwit met pro-inflammatoire respons een sleutelrol bij het aanvallen van hersenendotheel en het vernietigen van de BBB-functie.Patiënten met ernstige COVID-19 vertonen systemische ontstekingsverschijnselen die overeenkomen met cytokinestorm.Deze symptomen omvatten gewoonlijk aanhoudende koorts en verhoogde ontstekingsmarkers, pro-inflammatoire cytokines en perifere TNF, TNF-alfa en IL-6.De pro-inflammatoire toestand is vatbaar voor endotheliatitis en encefalopathie, en is geassocieerd met het risico op trombotische ontsteking, beroerte en andere trombotische gebeurtenissen.41 Complementactivering is een risicovolle gebeurtenis voor trombotisch microvasculair letsel bij ernstige COVID-19-patiënten.42 Cytokinestormen kunnen ook bijdragen aan hersenbeschadiging via microgliale activatie, neurofatose en systemische ontstekingsreacties.43Verder komen encefalopathie en andere neurologische manifestaties vaak voor bij COVID-19, ongeacht de ernst van de ademhalingsziekte, wat wijst op een mogelijke immunologische etiologie.Dit wordt ondersteund door bewijs van een retrospectieve analyse van 509 in het ziekenhuis opgenomen COVID-19-patiënten die verschillende neurologische manifestaties vertoonden, waaronder spierpijn, hoofdpijn, dysgeusie, anosmie en encefalopathie.Er werd gedocumenteerd dat 42% van de patiënten bij aanvang minstens één neurologisch symptoom had en 82% er minstens één op enig moment tijdens COVID-19 had.Verdere analyse toonde aan dat encefalopathie onafhankelijk correleerde met nadelige functionele uitkomsten en hogere mortaliteit.24 Een retrospectieve analyse van 509 in het ziekenhuis opgenomen COVID-19-patiënten wees uit dat sommige patiënten meerdere neurologische symptomen vertoonden, zoals spierpijn, hoofdpijn, smaakstoornis, anosmie en encefalopathie.Van hen had 42% ten minste één neurologisch symptoom bij het begin van de ziekte en 82% had ten minste één neurologisch symptoom tijdens COVID-19, wat suggereert dat encefalopathie onafhankelijk geassocieerd was met nadelige uitkomsten en hogere mortaliteit.Bovendien suggereert dit ook dat encefalopathie en andere neurologische symptomen vaak voorkomen bij COVID-19, ongeacht de ernst van de luchtwegaandoening, die verband zou kunnen houden met de etiologie van de aandoening van het immuunsysteem.Acute pneumonie is de ernstigste pathologie bij COVID-19-patiënten, die systemische hypoxie kan veroorzaken en de hersenen en zenuwcellen kan verwonden.Verder lijken metabole stoornissen, zoals hypoxemie, ontregeling van hydro-elektrolyten, hormoondisfunctie en accumulatie van toxische metabolieten, een rol te spelen bij encefalopathie veroorzaakt door astrocytaire en neuronale schade bij patiënten met matige tot ernstige COVID-19.In het CZS, vooral in de hersenstam, werd een bepaalde hoeveelheid focale en globale hypoxische/ischemische veranderingen en infarcten in grootte waargenomen, evenals microgliale activatie en neurofatose.De accumulatie van T-lymfocyten in perivasculaire gebieden of hersenparenchym was echter minimaal en de detecteerbare virussen zijn zeldzaam in de hersenen, onafhankelijk van histopathologische laesies.Deze bevindingen bevestigden sterk dat hypoxie en ischemie als gevolg van systemische ontsteking bijdroegen aan neurologisch letsel.44 Bovendien waren de neuroimaging-bevindingen bij server COVID-19-patiënten consistent met vertraagde post-hypoxische leuko-encefalopathie, vergelijkbaar met manifestaties bij patiënten met niet-COVID-19 acute respiratoir distress syndroom (ARDS).45,46 Deze bevindingen bevestigen verder dat hypoxie en ischemie belangrijke oorzaken zijn van schade aan het zenuwstelsel bij COVID-19-patiënten, vooral in ernstige gevallen.Het renine-angiotensinesysteem (RAS) kan belangrijke functies vervullen bij neuropathogenese in plaats van alleen in de urinewegen en de bloedsomloop.De binding van het S-eiwit en de ACE2-receptoren zorgt ervoor dat SARS-CoV-2 de gastheercellen binnendringt en vergemakkelijkt, wat verder endothelitis en disfunctioneel endotheel veroorzaakt, de mitochondriale functie uitschakelt en endotheliale stikstofoxidesynthetase inactiveert.Een mogelijk mechanisme is dat deze binding in endotheelcellen de redox-stress opreguleert, wat resulteert in AMPK-deactivering, MDM2-upregulatie, uiteindelijk ACE2-destabilisatie en verergering van RAS-disregulatie.47 Aangezien ACE2 essentieel is voor het verzekeren van homeostase in het cardiovasculaire en immuunsysteem, ontregeling van RAS zou kunnen leiden tot verschillende secundaire cardiovasculaire en cerebrovasculaire effecten.47 De directe gevolgen van S-eiwit/ACE2-binding en de immunologische schade veroorzaken uiteindelijk de deregulering van RAAS en het kinin-kinasesysteem (KKS) door neerwaartse ACE2-regulatie, terwijl deze deregulering diep invloed hebben op de cardiovasculaire en cerebrovasculaire homeostase.48 Er is gesuggereerd dat endotheeldisfunctie tijdens COVID-19 verschillende schadelijke gebeurtenissen kan verergeren door inflammatoire en microvasculaire trombose te stimuleren, evenals pulmonale en extrapulmonale immuuntrombosecomplicaties bij patiënten met ernstige COVID-19.49 N/P manifestaties, disfunctionele RAS-activiteit is verantwoordelijk voor verschillende aspecten van neuropathogenese.Enkele unieke symptomen van COVID-19, zoals anosmie en dysgeusie, suggereren de neuroaffiniteit van SARS-CoV-2 en de mogelijkheid om het CZS binnen te dringen via de reukzenuwen.Er is echter aangetoond dat directe virale invasie in het CZS niet de primaire infectieroute is, met een positief percentage SARS-CoV-2 in CSF van <3%.50 Verder werd een klinische autopsie uitgevoerd op 67 patiënten die stierven aan COVID-19 onthulde dat het consequent detecteerbare virus zeldzaam was in de hersenen en de bulbus olfactorius.51 In een ander onderzoek was SARS-CoV-2 significant zeldzaam in het hersenweefsel in vergelijking met andere organen, uitgaande van het lage expressieniveau van ACE2-receptoren in de hersenen. weefsels.52 Hoewel een verhoogd MRI-signaal naar de olfactorische cortex kan impliceren dat er een virale infectie heeft plaatsgevonden,53 doet dit ons nadenken over de betrokkenheid van microvasculaire endotheelcellen bij dit proces.Deze controversiële opvattingen doen ons vermoeden dat SARS-CoV-2 toegang heeft tot het CZS via paracellulaire paden van het maagdarmkanaal.Deze route kan afhankelijk zijn van de verhoogde darmpermeabiliteit, geïnternaliseerde virussen die retrograde neuronen infecteren en vervolgens via retrograde neuronale route het synapsgebied bereiken dat is gekoppeld aan hersenneuronen.Gastro-intestinale betrokkenheid is aangetoond door een significante associatie met de presentatie van neurologische symptomen, wat suggereert dat de aanwezigheid van GI-symptomen een risicofactor kan zijn voor het ontwikkelen van neurologische manifestaties en complicaties.Tegenwoordig wordt de Zonulin-hypothese gebruikt om uit te leggen hoe het virus bij COVID-19 toegang krijgt tot het zenuwstelsel, wat redelijk klinkt.Kort gezegd, Zonuline is een eiwit van 47 KDa dat in staat is de TLR4-receptoren te binden en te activeren en pro-inflammatoire cytokine-overexpressie via MyD-88 te bevorderen.Zonuline wordt uitgescheiden in het darmlumen door de binding van PAR2 om tight junctions (TJ) van de intestinale epitheliale barrière (IEB) te demonteren.Het virus kan binden aan de zonulinereceptor van de hersenen om zonuline-overexpressie te induceren en de permeabiliteit van BBB door TJ-losheid te verhogen om uiteindelijk neuro-invasie te veroorzaken.Inderdaad, zowel neurologische als gastro-intestinale symptomen komen vaak voor bij opgenomen COVID-19-patiënten, met respectievelijk 54,5% en 53,2%.54 Het verband tussen beide moet echter worden geëvalueerd volgens deze hypothese.Bovendien is bevestigd dat het complementsysteem dat wordt geactiveerd door Zonuline-eiwitten en de cytokinestorm die tijdens virale infectie wordt geïnduceerd, de BBB.55Doorgaans kunnen virussen in de perifere circulatie de cerebrale circulatie binnendringen als gevolg van de lage bloedstroomsnelheid in de microcirculatie, wat de effectieve binding van S-eiwitten aan ACE2-receptoren in het microvasculaire endotheel bevordert;wat leidt tot virale proliferatie in endotheelcellen om de verspreiding ervan naar de hersenen en hersenstamgebieden via de omringende microvasculaire Vershaw-Robin-ruimte te bevorderen.Experimentele studies waarbij werd aangetoond dat SARS-CoV-2 gemanipuleerde menselijke vasculaire organoïden in vitro rechtstreeks infecteert, leveren gedeeltelijk bewijs voor dit mechanisme.30,31 Verder werden virusachtige deeltjes waargenomen die actief endotheelcellen kruisten in het capillaire endotheel van de hersenen.De bloedcirculatie kan dus een zeer waarschijnlijke route zijn voor SARS-CoV-2 om de hersengebieden te infecteren.In overeenstemming met het mechanisme van verhoogde darmpermeabiliteit veroorzaakt door overexpressie van Zonuline, kan dit ervoor zorgen dat SARS-CoV-2 het bloed of het lymfestelsel binnendringt, de endotheelcellen van bloed of lymfevaten infecteert, gevolgd door de verspreiding van het virus naar het CZS .Er wordt verondersteld dat de retrograde verspreiding via de nervus vagus een andere route kan zijn voor het binnendringen van SARS-VoV-2 in het CZS.Deze neuro-invasieroute kan vagale afferenten van het maagdarmkanaal en de darm-hersenas omvatten.Enterische gliacellen zijn de antigeenpresenterende cellen van immuuncellen van darm-geassocieerd lymfoïde weefsel (GALT).Gestimuleerd door virussen kan GALT immuunresponsen initiëren en IL-6 en andere ontstekingsfactoren afgeven, die de permeabiliteit van endotheelcellen kunnen verhogen en bijgevolg de mogelijkheid bieden voor SARS-CoV-2 om enterische neuro-endotheelcellen te infecteren.56 Inderdaad, gedeeltelijke diarree en gastro-intestinale disfunctie in COVID-19 patients may be clinical manifestations of the enteric nervous system/neuroglia which attends the pathogenesis of gastrointestinal COVID-19.57Alle rechten voorbehouden.